Approche INter espèce et longitudinale de la REcupération en Mémoire : vers des biomarqueurs du Déclin cognitif

Ce projet interdisciplinaire est à l’intersection de trois disciplines que sont les SHS, la biologie et les mathématiques. Il vise à identifier des marqueurs neurocognitifs du vieillissement sur la base des changements de dynamique des états neuronaux des individus lors du rappel en mémoire dans une tâche de langage chez l’homme et dans une tâche mnésique spatiale chez le rongeur. Un stagiaire financé par l’Appel à proposition des Axes de la MSHS Sud-Est 2026 sera pleinement intégré à cette dynamique de collaboration.

Raphaël Fargier (BCL)
Ingrid Bethus (IPMC)

2026 - 2027

• LJAD, Maths Université Côte d’azur  
• Polytechnique Maths Paris 
• Université of Geneva  

- CNRS
- Axe 1 de la MSHS Sud-Est

Ce projet interdisciplinaire est à l’intersection de 3 disciplines que sont les SHS, la biologie et les mathématiques. Il vise à identifier des marqueurs neurocognitifs du vieillissement sur la base des changements de dynamique des états neuronaux des individus lors du rappel en mémoire.  

Toute tâche cognitive repose sur une succession d’états neurocognitifs reflétant l’engagement dynamique de réseaux neuronaux fonctionnels (par exemple, des aires visuelles utiles pour reconnaître un visage aux aires motrices impliquées pour prononcer le nom de la personne). Séquencer ces états, c’est-à-dire obtenir leurs signatures neurales dans le temps et l’espace, et les relier au comportement constitue un défi majeur des sciences cognitives, avec des implications importantes pour la santé humaine. En effet, ces états évoluent au cours de la vie, en lien avec le comportement, et le défi de ce projet est de caractériser les propriétés de ces états qui permettraient de distinguer un vieillissement normal d’un vieillissement pathologique.  

Jusqu’à présent les deux porteurs du projet ont abordé ce problème de manière indépendante. Raphaël Fargier (RF) a notamment caractérisé des micro-états neuronaux permettant de décrire les processus cognitifs impliqués dans le rappel de mots (Fargier and Laganaro, 2020, 2017; Krethlow et al., 2024), mais sans pouvoir tout à fait en décrire la dynamique spatio-temporelle de façon précise. Ingrid Bethus (IB) a mis en évidence qu’il était possible de reconstruire des graphes de connectivité entre neurones et de les utiliser pour décoder le comportement d’un animal (Villet et al., 2024). Les réseaux neuronaux se réorganisent graduellement, mais il est encore difficile de caractériser la dynamique de ces changements.  

Pour aller plus loin, nous proposons une approche interdisciplinaire tout à fait originale où nous allons tester le rappel en mémoire dans une tâche de langage chez l’Homme (RF) en enregistrant simultanément l’activité EEG chez des sujets jeunes et âgés. En parallèle nous allons étudier le rappel chez le rongeur dans une tâche mnésique spatiale en enregistrant l’activité profonde du cerveau (Local Field Potential) (IB). Ces deux études vont nous donner une approche à double niveau de l’activité globale du cerveau, respectivement « macroscale » et « mésoscale ». Le but est ainsi de déterminer dans quelle mesure les réseaux de neurones, au niveau cortical (macroscale), ont une dynamique qui change au cours du vieillissement, et si ce changement de dynamique est comparable à ce qui est observé pour les réseaux sous corticaux (mésoscale) ou non.  

Les verrous de ce projet interdisciplinaire sont d’une part le volet expérimental et d’autre part le volet computationnel, c’est-à-dire les analyses mises en œuvre pour capturer la dynamique des états neurocognitifs. 

Pour ce qui concerne le second verrou et donc l’analyse de la dynamique des états neurocognitifs, nous travaillerons avec nos collaborateurs (Patricia Reynaud Bouret (PRB) à Nice, Vladimir Kostic (VK) à Gènes, et Karim Lounici (KL) à Paris). Notre collaboration avec PRB (notamment via la co-supervision d’étudiants) est maintenant bien assise et a conduit à plusieurs publications. En effet grâce aux outils statistiques qu’elle développe nous avons pu analyser la dynamique des réseaux neuronaux au cours de l’apprentissage avec des enregistrements discrets (Spike) et continus (LFP) de l’activité neuronale (Spaziani et al., 2025; Villet et al., 2024). Nos deux autres collaborateurs, Vladimir Kostic expert en algèbre linéaire numérique de l’IIT de Gênes et Karim Lounici expert en statistique de l’École polytechnique de Paris ont, quant à eux, développé une nouvelle méthode fondée sur la décomposition de Koopman (Kostic et al., 2023, 2022). Nous appliquerons cette décomposition, habituellement utilisée en dynamique des systèmes, afin d’affiner notre définition des états neurocognitifs. Cette méthode n’a encore jamais été employée pour analyser des enregistrements électrophysiologiques. En quelques mots, la théorie de Koopman vise à comprendre l’évolution d’un système dans le temps en s’appuyant sur son comportement passé. Plutôt que de prédire uniquement l’état futur à partir de l’état courant, la théorie de Koopman considère l’évolution globale d’un ensemble de fonctions, appelées observables, appliquées au système. Ces observables représentent différents aspects ou caractéristiques du système. L’opérateur de Koopman est un outil mathématique qui projette ces observables vers leurs valeurs futures attendues, compte tenu de l’état actuel du système. Cet opérateur a la capacité de capturer l’évolution temporelle d’une variable dynamique, telle que l’activité neuronale (LFP), au sein d’une fenêtre temporelle donnée. Ainsi, ce nouvel outil peut nous aider à mettre en évidence les états neurocognitifs comme une fonction dynamique au sein d’une fenêtre glissante. 

Cette approche n’a jamais été menée conjointement sur des données d’activité cérébrale d’échelles différentes. En outre, il est rare de considérer dans un même projet ce qui se passe à la fois chez les rongeurs et les humains pour explorer un processus cognitif. L’originalité de notre projet est donc d’aborder la question du rappel en mémoire de manière conjointe et comparable entre modèles, en intégrant psychologie cognitive, neurosciences comportementales, neurobiologie, mathématiques et modélisation computationnelle. Le volet expérimental de ce projet, c’est-à-dire la mise en place des protocoles chez l’humain et l’animal et la collecte des données associées, constitue un verrou scientifique majeur. Nous avons besoin de mener des expérimentations afin de réunir des données pilotes qui témoignerons de la portée de nos travaux et pourront être utilisées lors de demandes de financement à plus grande échelle (e.g. ANR). Le financement du présent projet sera ainsi alloué à la gratification du stage d’un étudiant en co-supervision, qui réalisera les expérimentations qui permettront de libérer ce verrou scientifique.  

Le groupe de chercheurs impliqués dans le projet REMIND travaille déjà ensemble, notamment pour la partie mathématiques/modélisation. Les expérimentalistes RF et IB se rassemblent également et échangent déjà au travers de séminaires d’un groupe de recherche interdisciplinaire en développement labellisé PRIME en mars 2025 (projet ALGERNON, https://miti.cnrs.fr/prime/algernon/) par la section interdisciplinaire du CNRS (MITI, projet PRIME). Le stagiaire financé par le présent Appel à proposition des Axes de la MSHS Sud-Est 2026 sera pleinement intégré à cette dynamique de collaboration. 

C’est ainsi dans une approche interdisciplinaire, nationale et internationale que nous voulons développer notre projet intitulé REMIND. Les outils que nous développons, et l’approche innovante que nous adoptons, sont les clés pour comprendre les fonctions cognitives, les réseaux neuronaux sous-jacents et leur dynamique au cours de la vie.